乐孚亭缓释片
          乐孚亭缓释片
          • 乐孚亭缓释片  盐酸安非他酮缓释片

          • 非医保
          • 处方药
          • 西药
          • 【规  格】150mg X14片/盒
          • 【批准文号】国药准字YBH02482004
          • 【主治功效】用于治疗抑郁症
          • 推荐价格:¥138.00元

          • 3家药店有售

          * 请仔细阅读药品说明书并按说明或在医师指导下使用
          药品名称: 乐孚亭缓释片 化学名: 盐酸安非他酮缓释片 批准文号: 国药准字YBH02482004 主要成份: 安非他酮。化学名:(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。分子式:C13H18ClNO·HCl分子量:276.2
          剂型: 片剂 规格: 150mg X14片/盒 适应症: 老年期抑郁症 失眠 躁狂 抑郁症 用法用量: 口服,用药时从小剂量开始,起始剂量为...
          生产企业: 万特制药(海南)有限公司
          • 药品名称: 乐孚亭缓释片
          • 化学名: 盐酸安非他酮缓释片
          • 批准文号: 国药准字YBH02482004
          • 主要成份: 安非他酮。化学名:(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。分子式:C13H18ClNO·HCl分子量:276.2
          • 剂型: 片剂
          • 规格: 150mg X14片/盒
          • 适应症: 老年期抑郁症 失眠 躁狂 抑郁症
          • 用法用量: 口服,用药时从小剂量开始,起始剂量为一次75mg(1片),一日2次(早、晚各一次);服用至少3天后,根据临床疗效和耐受情况,可逐渐增大剂量到一次75mg(1片),一日3次(早、中、晚各一次)
          • 生产企业: 万特制药(海南)有限公司

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          商品说明

          盐酸安非他酮缓释片说明书

          请仔细阅读说明书并在医师指导下使用


          警示语

          自杀倾向和抗抑郁药物

          抑郁症和某些精神障碍本身与自杀风险的增加有关。对抑郁症(MDD)和其他精神障碍的短期临床试验结果显示,与安慰剂相比,抗抑郁药物增加了儿童,青少年和青年(≤24岁)患者自杀倾向(自杀意念和自杀的行为)的风险。任何人如果考虑将盐酸安非他酮缓释片或其他抗抑郁药物用于儿童、青少年和青年(≤24岁),都必须在其风险和临床需求之间进行权衡。在短期临床试验中,与安慰剂相比,年龄>24岁的成年人使用抗抑郁药物并未增加自杀倾向的风险;而在年龄≥65岁的老年人中,使用抗抑郁药物后,自杀倾向的风险有所降低。必须密切观察所有年龄患者使用抗抑郁药物治疗开始后的临床症状的恶化、自杀倾向、行为的异常变化。应建议家属和看护者必须密切观察并与医生进行沟通。盐酸安非他酮缓释片未被批准用于儿童患者(见【注意事项】—警告,临床症状的恶化和自杀风险)

          【药品名称】

          通用名称:盐酸安非他酮缓释片

          英文名称:Bupropion Hydrochloride Sustained-Release Tablets

          汉语拼音:Yansuan Anfeitatong Huanshipian

          【成份】

          本品主要成份为安非他酮。

          化学名称:(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。

          化学结构式:


          分子式:C13H18ClNO·HCl

          分子量:276.2

          【性状】本品为绿色薄膜衣片,除去包衣后显类白色。

          【适应症】用于治疗抑郁症。

          【规格】150mg。

          【用法用量】

          口服。用药开始第1~3天为一次150mg(1片),每日1次,连续使用3天,第4天后加至每日2次,每次150mg(1片)。本品推荐剂量为一日300mg(2片),分2次服用,两次间隔时间大于8小时。与其他抗抑郁药一样,本品的最佳抗抑郁效果可能直到第4周甚至更长时间才显示。每日300mg用量临床使用数周后未出现明显改善者,可考虑增加剂量至每日400mg。通常抑郁急性发作需持续治疗数月,甚至更长,由于证据有限,尚不明确本品维持治疗的剂量是否与推荐起始剂量一致,长期维持服药时需定期重新评价服药的必要性。

          肝功能损伤和肾功能损伤患者的用药参见【注意事项】。

          【不良反应】

          根据国内、外临床研究结果,盐酸安非他酮缓释片的不良反应有:食欲减退或厌食、口干、面部潮红、出汗、耳鸣、震颤、腹痛、激越、焦虑、眩晕、失眠、肌痛、心悸、咽炎、尿频、恶心呕吐、便秘、视力模糊、头疼。常见导致停药的不良反应有:面部潮红、恶心、激越和偏头痛。较少发生的不良反应有:腹泻、口苦、胃部不适、胃痛、唾液增多、皮肤症状、体重增加。其中安非他酮缓释片300mg/日主要不良反应包括:厌食、口干、皮疹、发汗、耳鸣和震颤。400mg/日主要不良反应包括:腹痛、激动、焦虑、头晕、口干、失眠、肌痛、恶心、心悸、咽炎、出汗、耳鸣和尿频。

          (1) 下表列举了以安慰剂为对照的临床试验中安非他酮缓释片300mg/日、400mg/日组和安慰剂组发生率≥1%的不良反应。

          表1、安慰剂为对照的临床试验中治疗出现的不良反应事件a

          人体系统/不良事件

          盐酸安非他酮缓释片300mg/

          (N=376)

          盐酸安非他酮缓释片400mg /

          (N=114)

          安慰剂组

          (n=385

          全身

          头痛

          26%

          25%

          23%

          感染

          8%

          9%

          6%

          腹痛

          3%

          9%

          2%

          乏力

          2%

          4%

          2%

          胸痛

          3%

          4%

          1%

          疼痛

          2%

          3%

          2%

          发热

          1%

          2%

          -

          心血管系统

          心悸

          2%

          6%

          2%

          面色潮红

          1%

          4%

          -

          偏头痛

          1%

          4%

          1%

          潮热

          1%

          3%

          1%

          消化系统

          口干

          17%

          24%

          7%

          恶心

          13%

          18%

          8%

          便秘

          10%

          5%

          7%

          腹泻

          5%

          7%

          6%

          厌食

          5%

          3%

          2%

          呕吐

          4%

          2%

          2%

          吞咽困难

          0%

          2%

          0%

          骨骼肌肉

          肌痛

          2%

          6%

          3%

          关节痛

          1%

          4%

          1%

          关节炎

          0%

          2%

          0%

          抽搐

          1%

          2%

          -

          神经系统

          失眠

          11%

          16%

          6%

          头晕

          7%

          11%

          5%

          易激惹

          3%

          9%

          2%

          焦虑

          5%

          6%

          3%

          震颤

          6%

          3%

          1%

          神经过敏

          5%

          3%

          3%

          嗜睡

          2%

          3%

          2%

          易怒

          3%

          2%

          2%

          记忆减退

          -

          3%

          1%

          感觉异常

          1%

          2%

          1%

          中枢神经系统刺激

          症状

          2%

          1%

          1%

          呼吸系统

          咽炎

          3%

          11%

          2%

          窦炎

          3%

          1%

          2%

          咳嗽增加

          1%

          2%

          1%

          皮肤系统

          出汗

          6%

          5%

          2%

          皮疹

          5%

          4%

          1%

          瘙痒

          2%

          4%

          2%

          风疹

          2%

          1%

          0%

          特异感觉

          耳鸣

          6%

          6%

          2%

          味觉异常

          2%

          4%

          -

          视力模糊或复视

          3%

          2%

          2%

          泌尿生殖系统

          尿频

          2%

          5%

          2%

          尿急

          -

          2%

          0%

          阴道出血b

          0%

          2%

          -

          尿路感染

          1%

          0%

          -


          a: 盐酸安非他酮缓释片300mg/日和400mg/日组的发生率≥1%的不良反应,但是在安慰剂组不良反应发生率≥治疗组的有:异常做梦、意外受伤、座疮、食欲增大、背痛、支气管炎、痛经、消化不良、胃胀气、高血压、颈痛、呼吸道疾病、鼻炎和牙病症。

          b: 根据女性患者的数量。

          —:连字符表示不良事件发生率大于0但小于0.5%。

          (2) 下列是安非他酮缓释片研究中未列出的不良反应,与安非他酮的相关程度尚不清楚,其中常见不良事件指发生率≥1%,偶见指发生率1%~0.1%,罕见指发生率≤0.1%。

          全身:偶见寒战、面部红肿、胸部骨骼肌肉痛、光敏感;罕见不适、关节痛、肌痛,发热伴皮疹以及其他迟发过敏性反应,这些症状可能与血清疾病表现相似。

          心血管系统:偶见体位性低血压、中风、心动过速、血管扩张等;罕见昏厥、完全性房室传导阻滞、期外收缩、低血压、高血压(有些较严重,见注意事项)、心肌梗塞、静脉炎和肺栓塞。

          消化系统:偶见肝功能异常、夜间磨牙、胃返流、齿龈炎、流涎症、舌炎、黄疸和口腔溃疡。罕见舌浮肿、结肠炎、食道炎、胃肠道出血、牙龈出血、肝炎、肠穿孔、肝功能损害、胰腺炎、胃溃疡。

          内分泌系统:可观察到高血糖症、低血糖症和抗利尿激素异常综合症。

          血液和淋巴系统:偶见瘀斑、贫血、白细胞增多症、白细胞减少症、淋巴结病变、全血细胞减少症和血小板减少症。安非他酮和华法林联用时,发现PT和/或INR改变,偶见出血和血栓并发症。

          代谢和营养:偶见水肿、外周性水肿和糖尿。

          肌肉骨骼:偶见腿部痉挛、肌肉强直、发热、横纹肌溶解和肌肉萎缩。

          神经系统:偶见协调异常、性欲降低、人格解体、烦躁不安、情绪不稳、敌对情绪、运动机能亢进、肌张力亢进、感觉减退、自杀意图和眩晕。罕见健忘症、共济失调、现实感丧失、轻度躁狂、心电图异常、运动功能丧失、攻击、失语症、昏迷、自杀、妄想、错觉、发音困难、运动障碍、张力失常、欣快症、锥体外系综合症、幻觉、运动功能减退、性欲增强、躁狂反应、神经痛、神经病、偏执狂反应、坐立不安、自杀倾向和暴露迟发性运动障碍。

          呼吸系统:罕见支气管痉挛和肺炎。

          皮肤系统:罕见斑丘疹、脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎和多毛症。

          特殊感觉:罕见调节异常、干眼症、耳聋、复视、眼内压增加

          和瞳孔散大。

          泌尿生殖器:偶见阳萎、多尿、前列腺疾病、射精异常、膀胱炎、性交困难、排尿困难、男子乳腺发育、绝经、勃起痛、输卵管炎、尿失禁、尿潴留、尿道疾病和阴道炎。

          【禁忌症】  

          以下患者禁用:

          1、癫痫发作患者;

          2、使用其他含有安非他酮成份药物的患者;

          3、现在或者既往诊断为贪食症或厌食症的患者,因为可能诱发癫痫的发作;

          4、不能与单胺氧化酶(MAO)抑制剂合并应用。停用单胺氧化酶抑制剂而服用本品时,间隔至少应该为14天;

          5、对安非他酮或本品所含任一成份过敏者;

          6、突然戒酒或停用镇静剂的患者;

          【注意事项】

          警告

          临床病情恶化和自杀风险:

          成人或儿童重度抑郁症(MDD)患者无论是否服用抗抑郁药物,都可能会出现抑郁症状恶化和/或出现自杀意念和自杀行为(自杀倾向),患病期间这种危险性持续存在,直至病情得到显著缓解。自杀是抑郁及某些其他精神疾病的一种已知风险,这些疾病本身就是发生自杀最强烈的预测因子。长期以来一直认为抗抑郁药治疗的早期会诱导某些患者病情恶化和出现自杀倾向。抗抑郁药物(SSRIs类和其他种类)的短期、安慰剂对照临床试验数据的综合分析显示,在儿童、青少年以及青年患者(18-24岁)中,这些药物会增加重度抑郁症和其他精神疾病患者的自杀意念和自杀行为(自杀倾向)。抗抑郁药物的短期临床试验显示,与安慰剂相比较,在24岁以上的成人患者中自杀风险没有升高,在65岁以上老年患者中自杀风险反而有下降。

          在儿童和青少年重度抑郁症、强迫症或其他精神类疾病的患者中,安慰剂对照临床试验的综合分析资料,包括了9中抗抑郁药物,在4400例患者中,进行的24项短期临床试验。在成人重度抑郁症货其他精神类疾病的患者中安慰剂对照临床试验的综合分析,则包括了11种抗抑郁药物,在超过了77000多例患者中进行的295项短期临床试验(中位持续时间为2个月)。不同药物之间的自杀风险不同,但几乎所有试验药物在较年轻患者中的自杀风险都有升高的趋势;不同适应症之间的绝对自杀风险也不同,以重度抑郁症的发病率为最高。

          在年龄分层以及各适应症之间的风险差异(药物与安慰剂之间)相对稳定,这些差异相见表2(每1000例治疗患者中自杀例数的药物—安慰剂差异)。

          表2

          年龄范围

          每1000治疗患者自杀例数药物—安慰剂差异

          与安慰剂相比增加的例数

          <18

          14

          18-24

          5

          与安慰剂相比减少的例数

          25-64

          少1

          ≥65

          少6


          在任何儿童相关的临床试验中,未出现自杀现象,在成人临床试验中有自杀情况,但这些数据尚不足以评价该药物对自杀的影响作用。

          目前尚不知道在较长期用药时(如几个月以上)自杀风险是否会增加。但是在成人抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持治疗临床试验数据证明,使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复燃。

          所有接受抗抑郁药物治疗的患者都应当接受适当的监测,严密观察是否出现了病情恶化、自杀倾向和行为异常变化,特别是在疗程开始的最初几个月内,或者是在改变用药剂量的时候(增加或减少剂量)。

          在因重度抑郁症以及其他适应症而接受抗抑郁药物治疗的成人和儿童患者中,不论是否属于精神疾病,受试者都曾报告出现过以下症状:焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(静坐困难)、轻度狂躁、躁狂症。尽管这些症状与临床上抑郁症的病情恶化和/或自杀风险的因果关系尚未得到证实,但是这些症状可能会是自杀行为的前兆。

          如果患者的抑郁症病情持续恶化、出现自杀意念/行为、出现抑郁加重征象或自杀先兆,特别是当这些症状属于重度、突发或新出现的时候,应该考虑变更治疗方案,包括可能需停止用药。

          在因抑郁症或其他适应症(不论是否属于精神疾病)接受抗抑郁药物治疗的过程中,要告诫家属或护理人员,应当密切监测患者的兴奋、易怒、行为异常变化或上述的其他症状,以及自杀倾向等,要及时将这些症状报告给医务人员或医疗机构。家属或护理人员每天都要进行病情监测。

          为了减少用药过量的风险,处方本品时应该选最小剂量的片剂,并与良好的患者管理措施相配套。

          筛选双相情感障碍患者:抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现,一般认为(尽管尚未经对照临床试验所证实),在有双相情感障碍危险的患者中单用抗抑郁药物治疗抑郁发作,可能会增加其混合/狂躁发作加重的可能性。关于上述的症状是否也会发生这种转变尚不清楚。在开始使用抗抑郁药物治疗以前,应当对患者做充分的筛查,确定他们是否具有发生双相情感障碍的危险:这种筛查应当包括详细的精神病病史,以及自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意,本品尚未批准用于治疗双相情感障碍。

          含安非他酮的药物:盐酸安非他酮缓释片不应与其他任何含安非他酮的药物联用。

          癫痫:由于安非他酮有致癫痫的作用,并呈剂量依赖性。发生癫痫的风险同时与个体差异、临床情况以及药物相互作用情况等有关,患者服用盐酸安非他酮缓释片时应考虑上述问题,患者在治疗期间出现癫痫后应停药。

          剂量:本品每日给药300mg时,癫痫发生率大约为 0.1%(1/1000),当剂量增加至最大剂量400mg/日时,发生癫痫的风险约增加为 0.4%(4/1000)。

          速释安非他酮研究数据显示,剂量为300-450mg/日时,癫痫的发生率约为0.4%(如3200例患者中预期有13例发生),其最大剂量450 mg/日时相当于安非他酮缓释片推荐最大剂量400mg/日,其癫痫发生率(0.4%)为市场上其他抗抑郁药和安非他酮缓释片300mg/日的4倍,以上相对风险仅用来大概评估,因为未进行直接的对比性研究。

          其他的速效安非他酮数据显示,当每日用药量在450-600mg时,癫痫发生率增长近10倍,该剂量是普通成人使用剂量的2倍,是盐酸安非他酮缓释片推荐最大剂量(400mg)的1.5倍。以上药物剂量和不成比例的癫痫发生率的增长提示临床剂量的谨慎使用。

          安非他酮缓释片研究数据显示,100-300mg/日时癫痫的发生率为0.1%(如3100患者中预期有3人发生),如上所述,由于多数癫痫是在稳态条件下观察到的,而速释和缓释剂型在稳态条件下的吸收速率和吸收度具有生物等效性,故不能确定癫痫发生率较低时由于剂型不同还是用药剂量较小所致。

          个体因素:下列患病因素会增加安非他酮导致癫痫的风险:头部创伤、原有癫痫病史、中枢神经系统(CNS)肿瘤、严重的肝硬化、联用降低癫痫阈值的药物。

          临床情况:与癫痫发生率增加的环境因素有:过量饮酒和使用镇静药(包括地西泮);对鸦片、可卡因或者其它刺激性成瘾;使用OTC刺激性药物和厌食;口服降血糖药或胰岛素治疗糖尿病。

          协同用药:目前许多药物(抗精神病药、抗抑郁药、茶碱、类固醇类)可降低癫痫阈值。

          降低癫痫危险性的建议:对安非他酮临床开发过程中获得的临床经验的回顾性分析提示,以下措施可以减少癫痫的危险性:

          ·安非他酮缓释片的日剂量不超过400mg

          · 每日剂量分2次服用,且

          · 逐渐增加药量

          · 单次用量不得超过200mg,避免安非他酮和/或其代谢产物的浓度过高。

          本品应慎用于有癫痫病史、脑外伤以及其它一些癫痫易发体质患者,或服用其它降低癫痫阈值药物的患者(如抗精神病药、其他抗抑郁药、茶碱、类固醇类药物等)。

          肝损伤:严重肝硬化患者慎用。应减少患者服用次数和/或给药剂量,因严重肝硬化患者体内安非他酮峰值、AUC会显著增加,且更易在体内产生蓄积。

          潜在的肝毒性:小鼠长期给予高剂量安非他酮,发现肝增生结节、肝细胞肥大的发生率增加。犬长期给予高剂量安非他酮,发现多种肝组织变化。实验室检查发现有轻微的肝细胞损伤。

          一般注意事项:

          激动、失眠:在安慰剂对照临床试验中,有患者服用安非他酮缓释片后出现激动、焦虑、失眠症状,见表3。

          表 3、安慰剂对照临床试验中出现精神激动、焦虑、失眠的发生率

          不良反应

          安非他酮缓释片

          300mg/

          n=376

          安非他酮缓释片

          400mg/

          n=114

          安慰剂

          n=385

          精神激动

          焦虑

          失眠

          3%

          5%

          11%

          9%

          6%

          16%

          2%

          3%

          6%


          临床研究中,有时不良反应较严重,需服用镇静催眠药药物治疗。患者服用300mg/日和400mg/日时分别有1.0%和2.6%的患者由于不良反应严重而停药,安慰剂为0.8%。

          精神病、精神错乱和其它神经精神症状:用安非他酮速释或缓释片治疗抑郁症患者时,已有多种神经精神迹象和症状的报告,包括幻觉、错觉、精神病、注意力不集中、妄想症及精神混乱等。某些病例减少剂量或停止治疗,以上现象会减轻以致消失。

          诱发精神病和/或躁狂:对于抑郁期内的双相性情感障碍患者,抗抑郁药可能诱发躁狂发作,且在其他易感患者可能诱发隐性精神病发病,安非他酮缓释片有同样风险。

          食欲和体重改变:安慰剂对照临床试验中,患者体重增加或减少情况见表4。

          表 4  安慰剂对照临床试验中体重增加或减少的发生率

          体重变化

          安非他酮缓释片

          300mg/

          n=339

          安非他酮缓释片

          400mg/

          n=112

          安慰剂

          n=347

          增重>5lbs

          减重>5lbs

          3%

          14%

          2%

          19%

          4%

          6%


          速释安非他酮研究显示,35%服用三环类抗抑郁药的患者体重增加,与之相比,9%用速释安非他酮治疗的患者体重增加。如果体重减轻是抑郁症的主要征兆,那么,对安非他酮缓释片引起厌食和/或体重减轻现象应予以关注。

          过敏反应:在安非他酮缓释片的临床试验中,已有患者出现过敏反应的报告,如瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和呼吸困难的报告,需要用药治疗。另外,已有少数上市后自发性报告,包括与安非他酮有关的多形性红斑、STEVENS-JOHNSON综合症以及过敏性休克。如患者在治疗过程中出现过敏或过敏性反应(如皮疹、瘙痒、假膜性喉头炎、胸痛、水肿及呼吸急促),应停药并向医生咨询。已报道伴随安非他酮缓释片出现关节痛、肌痛、发热伴皮疹及其他症状,提示为迟发性过敏反应,这些症状可能与血清病相似。

          心血管影响:目前尚无心肌梗死或不稳定的心脏疾病患者使用安非他酮缓释片安全用量的临床经验,因此此类患者应慎用。正在接受三环类抗抑郁药治疗的有体位性低血压病史的抑郁症患者给予安非他酮耐受性很好,36例充血性心衰住院患者也是如此。但是,安非他酮会导致充血性心衰患者仰卧位血压升高,2例患者因远高于基线血压而退出。

          肝损伤: 严重肝硬化患者应用本品时应极其谨慎,需减少用药次数和/或用药剂量,肝功能不全者(轻度到中度的肝硬化)应慎用,减少用药次数和/或用药剂量。所有肝损伤患者应密切监视可能发生的引起药物和代谢物浓度升高的不良反应。

          肾损伤:目前关于肾损伤对安非他酮药代动力学影响的报道较少。一项比较健康者和肾衰竭患者的研究表明,两者母体药物的Cmax和AUC值具有可比性,而羟基安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮的AUC分别增长了2.3倍和2.8倍。

          安非他酮主要在肝脏内代谢为活性代谢物,而后经肾脏进一步代谢并排出体外。肾损伤患者应慎用本品,减少服用次数和/或服用剂量,与普通患者相比,体内安非他酮及其代谢物易于蓄积。应密切监测所有肾损伤患者可能发生的引起药物和代谢物浓度升高的不良反应。

          患者须知:处方医师或其他医学专业人员应告知患者及其家人、监护人安非他酮缓释片的利弊及适当剂量。安非他酮缓释片提供了关于“抗抑郁药、抑郁和其他严重的精神疾病、自杀想法和行为”、“还有什么我应该知道的有关安非他酮缓释片的重要信息?”的患者用药指导。处方医师或其他医学专业人员应该告知患者及其家人、监护人阅读用药指导并且让其理解其中内容。应该给予患者讨论用药指导上内容的机会并给予解答。

          服用安非他酮缓释片时如果患者出现下列问题,应该建议患者及时询问医生。

          临床恶化和自杀风险:要鼓励患者、患者的家人和患者的护理人员对有些症状的出现保持警惕,特别是在抗抑郁药物治疗的早期,或是在药物剂量增加或减少的时候。这些症状包括焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、好动性、静坐不能(精神运行性多动)、轻症躁狂、躁狂、其他行为异常、抑郁恶化和自杀意念。告诫患者的家人和患者的护理人员每天都要观察这些症状,这是一项基本工作,因为病情会突然发生变化。这些症状出现时,要向患者的医生报告,特别是当症状严重、突然发生、或新症状出现时。这些症状的出现可能与自杀意念和自杀行为的危险性增加有关,并提示需要密切的观察和可能需要调整用药。

          含安非他酮的药物:患者应该知道,本品不可与其它任何含有盐酸安非他酮的药物联合使用

          在治疗初始阶段,当安非他酮缓释片剂量增加至150mg/日以上时,患者应分2次服用,间隔时间>8h,以减少癫痫发生率。

          告知患者如果在治疗中出现癫痫,应立即停药并不再使用。

          告知患者服用任何类似安非他酮缓释片的中枢兴奋药,会减弱患者判断、反应和认知能力。因此,直到他们确定本品不会在这些方面引起不良反应之前不能从事驾驶和操作复杂、危险的仪器。

          告知患者过量饮酒、突然戒酒或停用镇静药(包括地西泮),都会改变癫痫发作阈值。据报道部分患者给予安非他酮缓释片治疗后,对酒精耐受下降,建议患者禁酒或减少饮酒。

          建议患者在服用或准备服用其他处方药和非处方药时告知医生,因为安非他酮缓释片和其他药物可能会影响药物的代谢。

          建议患者在治疗中怀孕或准备怀孕时告知医生。

          本品应整片吞服,不要咀嚼、分服、压碎药片,防止改变药物的释放度。

          【孕妇及哺乳期妇女用药】

          目前尚无妊娠妇女应用的充分的对照研究资料证明本品的安全性,因此孕妇不宜使用,如必须使用,应充分权衡利弊。

          安非他酮及其代谢物可以通过乳汁分泌,考虑到本品对婴儿潜在的影响,哺乳期妇女不宜使用,如必须使用时,应当充分评估本品对母亲的必要性,以确定是否停止哺乳还是停止用物。

          【儿童用药】

             本品临床研究不包括18岁以下人群。因此,该药对儿童的有效性和安全性尚未明确。

          【老年用药】

             安非他酮缓释片临床研究(抗抑郁以及戒烟研究)中大约有6000例患者年龄≥65岁,其中47例≥75岁。此外,还有几百名65岁以上的老年患者参加安非他酮普通片的研究(抗抑郁)。老年患者和年轻患者应用本品的安全性和有效性无显著差异。但某些老年患者可能对本品的敏感性较强。

             单次给药的药代动力学研究显示安非他酮及其代谢物在老年人和年轻人的体内分布相似。而其它药代动力学研究显示,老年患者用药后,安非他酮及其代谢物在体内蓄积的风险在增加。

          安非他酮在肝脏中大量代谢为活性代谢物,这些代谢物最终通过肾脏代谢消除。肾功能受损者体内代谢物的毒性反应则会高一些。因此老年患者应慎重选用合适剂量,并同时监测肾功能。

          【药物相互作用】

          CYP2B6代谢的药物:体外试验表明安非他酮主要通过P4502B6同功酶代谢,因此与其他影响P450IIB6同功酶的药物存在潜在的交互作用。

          安非他酮可被广泛代谢,因此合用其他药物将影响其临床疗效。如有些药物可诱导安非他酮代谢(如卡马西平、镇静安眠剂、苯妥英),有些药物可抑制安非他酮代谢(如西咪替丁)。在24例健康男性志愿者进行的研究中,对合用西咪替丁对安非他酮及其活性代谢物药代动力学的影响进行了观察,口服本品300mg后,是否合用800mg西咪替丁对安非他酮及其氢化代谢产物的药代动力学无影响,但苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的AUC和Cmax分别增长了16%和32%。

          CYP2D6代谢的药物:许多药物(包括抗抑郁药、β-阻滞剂、抗心律失常药和抗精神失常药物)可被CYP2D6酶所代谢。体外试验表明安非他酮和羟安非他酮是此酶的抑制剂。一项15例男性受试者参与的研究中,受试者均为CYP2D6酶广泛代谢者,每日服用安非他酮150mg,服用2次后,再服用地昔帕明50mg一次,地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分别增加大约2、5、2.5倍。因此安非他酮与其他由CYP2D6酶代谢的药物合用时应慎重。这些药物包括某些抗抑郁药物(如去甲替林、米帕明、地昔帕明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林)、抗精神病药物(如氟哌啶醇、利培酮、甲硫达嗪)、β-阻滞剂(如美托洛尔)、1C类抗心律失常药(如普罗帕酮、哌氟酰胺),同时在合并治疗开始时应使用最小剂量。正当使用CYP2D6酶代谢药物治疗的患者服用安非他酮时,应当考虑减少原来药物的剂量,特别是治疗指数较窄的药物。

          MAO抑制剂:动物研究显示单胺氧化酶抑制剂(MAOI)苯乙胼可增加安非他酮的急性毒性。

          左旋多巴或金刚烷胺:临床资料表明同时使用安非他酮和左旋多巴或金刚烷胺后,不良反应发生率可能升高。服用左旋多巴或金刚烷胺的患者同时服用本品时应谨慎,从最小剂量开始使用,逐渐加量。

          降低癫痫发作阈值的药物:本品与降低癫痫发作阈值的药物(如抗精神药物、抗抑郁药物、茶碱、全身应用类固醇等)合用时需特别谨慎,应采用小剂量开始给药并逐渐增加剂量。

          尼古丁透皮系统:(见注意事项:心血管影响)。

          乙醇:根据上市后的经验,本品治疗期间饮酒罕见有精神病副作用的发生和酒精耐受程度的下降,但是在治疗期间应减少或者避免饮酒(见禁忌症)。

          【药物过量】

          已有安非他酮过量≥30g的报告,在所有药物过量的病例中,约1/3患者发生了癫痫。其他报道关于单独使用过量安非他酮导致的严重不良反应有:幻觉、意识丧失、窦性心动过速,以及ECG改变如传导紊乱(包括QRS延长)或心律失常。据报道,当安非他酮和其他药物联用过量时主要发生高热、肌肉强直、横纹肌溶解、低血氧、木僵、昏迷、呼吸衰竭。

          大多数患者康复后无后遗症,但是据报道患者服用大量安非他酮会导致死亡,死亡之前出现反复无法控制的癫痫发作、心动过缓、心力衰竭和心跳停止。

              保持气道通畅、给氧和通气功能,监测心率和生命体征。建议在过量服药后前48小时内进行密切心电监护,予以一般支持疗法和对症处理,不推荐进行催吐。应给予活性炭。在对安非他酮过量的处理方面,目前尚无强制利尿、透析、血液灌流、换血的经验。目前尚无安非他酮的特异性解毒剂。

          在治疗过程中还应采取各种对症处理,如癫痫发作时给予苯并二氮卓类治疗。由于本品具有诱发剂量相关性癫痫的可能,所以应该考虑在过量服用后住院进行治疗。

          【药理毒理】

          药理作用

          安非他酮是一种相对弱的去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺神经元重吸收抑制剂,对单胺氧化酶没有抑制作用。本品抗抑郁作用机制尚不清楚,可能均与去甲肾上腺素能和/或多巴胺能作用相关。

          毒理研究

          遗传毒性:安非他酮Ames试验中5个菌株中的2个出现阳性结果(突变率为对照组的2-3倍)。在3个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中,有1个试验出现染色体畸变率增加。

          生殖毒性:大鼠经口给予安非他酮高达300mg/kg,未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达450mg/kg和150mg/kg(按体表面积计算,分别相当于最大推荐人用剂量的7~11倍和7陪),未见与药物相关的胎仔毒性

          致癌作用:长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量分别高达300和150mg/kg(按体表面积计算,分别相当于最大推荐人用剂量的7倍和2倍),连续104周和96周,其中剂量为100-300mg/kg时可引起大鼠肝脏结节性增生,该增生是否为肿瘤前病变(precursors of neoplasm)尚不清楚。但在小鼠试验中未见相似的病变。两试验中未见肝脏或者其他器官恶性肿瘤的发生率增加。

          【药代动力学】

          安非他酮是一种外消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。长期给药后的平均消除半衰期(±SD)为21(±9)小时,8天后达到稳态血药浓度。有一项研究比较了长期给予盐酸安非他酮缓释片(150mg,每日2次)与速释安非他酮(100mg,每日3次),发现安非他酮缓释片的稳态血药峰浓度约为速释安非他酮的85%,两者安非他酮AUC相当,其三种代谢产物的血药峰浓度和AUC相当。所以安非他酮缓释片每日给药2次和速释安非他酮每日给药3次,其安非他酮及3种代谢物均具有生物等效性。

          吸收:口服给予健康志愿者安非他酮缓释片,在3小时内安非他酮可达到血药峰浓度。食物可分别提高安非他酮的Cmax、AUC约11%和17%,没有明显的临床食物效应。

          分布:体外试验表明,浓度为200mcg/mL时,安非他酮的血浆蛋白结合率为84%。羟安非他酮代谢物的蛋白结合程度与安非他酮相似,而苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率大约为安非他酮的一半。

          代谢:安非他酮在人体内被广泛代谢,产生3种活性代谢产物:羟安非他酮(通过叔丁基基团的羟基化)、赤藓糖氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮(通过羰基还原反应)。体外研究显示,细胞色素P450IIB6(CYP2B6)是参与形成羟基安非他酮的主要同工酶,细胞色素P450不参与形成苏式氢化安非他酮。安非他酮侧链氧化形成甘氨酸-间氯过氧苯甲酸共聚物,为尿中最主要的代谢物。安非他酮代谢产物效能及其毒性尚未完全确定,小鼠抗抑郁试验表明羟基安非他酮的效能约为安非他酮的一半,而另两个代谢物约为安非他酮的1/5。由于代谢物的血浆浓度≥安非他酮,所以更具临床意义。

          由于安非他酮代谢广泛,所以存在潜在的药物间相互作用,尤其是同样需要细胞色素P450IIB6同功酶代谢或抑制及诱导此酶的药物。一项健康志愿者研究中,利托那韦100mg,每日2次可使安非他酮AUC和Cmax分别降低22%和21%。羟基安非他酮代谢物的暴露下降23%,赤藓糖氢化安非他酮下降38%,苏氨酸氢化安非他酮下降48%。

          第二项健康志愿者研究中,利托那韦600mg,每日2次可使安非他酮AUC和Cmax分别降低66%和62%。羟基安非他酮代谢物的暴露下降78%,赤藓糖氢化安非他酮下降50%,苏氨酸氢化安非他酮下降68%。

          另一项健康志愿者研究中,KALETRA?(洛匹那韦400mg/利托那韦100mg,每日2次)可使安非他酮AUC和Cmax降低57%。羟基安非他酮代谢物的AUC和Cmax分别降低50%和31%(见药物相互作用)。

          虽然细胞色素P450IID6(CYP2D6)不参与安非他酮的代谢,但同时服用安非他酮和通过细胞色素P450IID6代谢的药物时,有潜在的相互影响(见药物相互作用)。

          人单次口服安非他酮缓释片6h后羟安非他酮的血浆达峰浓度,为稳态时原形药物血浆峰浓度的10倍,羟安非他酮的清除半衰期约为20 (±5) h,稳态时的AUC约为安非他酮的17倍。赤藓糖氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似,但消除半衰期更长,分别为33(±10) h和37(±13) h。稳态时的AUC分别为安非他酮的1.5倍和7倍。每日给予300-450mg安非他酮,安非他酮及其代谢物表现为线性动力学。

          排泄:人口服200mg的14C-安非他酮后,87%和10%分别经尿液和粪便排出,以原形排出的比例仅为0.5%,代谢物的消除与上述结果一致。

          特殊人群:安非他酮的代谢(如肝脏疾病、充血性心力衰竭(CHF)、年龄和联合用药等)和消除因素可影响安非他酮活性代谢物的蓄积程度和范围。由于安非他酮主要活性代谢物具有一定的极性且从尿液中排泄前在肝脏进一步代谢或结合,所以肝肾功能降低可影响安非他酮主要活性代谢物的消除。

          肝损伤患者:通过两次单剂量给予安非他酮研究肝损伤对药代动力学的影响,研究对象为酒精性肝病患者和轻度到重度的肝硬化患者。第一项研究结果显示,8例酒精性肝病患者的羟基安非他酮半衰期明显较健康人长(分别为32±14h vs 21±5h),虽然没有统计学差异,但是酒精性肝病患者的安非他酮和羟基安非他酮AUC明显高于健康人(高出53%-57%),两组患者的安非他酮及其代谢物半衰期没有明显差别。

          第二项研究对9例轻、中度肝硬化患者与8例健康志愿者体内的安非他酮及其活性代谢物的药代动力学进行观察。结果表明两组受试者无统计学显著差异,但轻、中度肝硬化患者体内安非他酮的部分药代动力学参数(如AUC、Cmax、Tmax)和活性代谢物的半衰期(t1/2)差异较大。另外,和健康志愿者相比,重度肝硬化患者体内的安非他酮AUC、Cmax数值显著提高(平均差分别为70%和3倍),且个体差异增加;半衰期延长(重度肝硬化患者为29h,健康志愿者为19h)。代谢物羟安非他酮、赤藓糖氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮的Cmax均值分别降低69%和31%; AUC均值分别为健康志愿者的1.5和2.5倍;Tmax平均延迟19h和31h;平均半衰期分别升高了5倍和2倍。

          肾损伤患者:目前尚无关于肾损伤对安非他酮药代动力学影响的报道,一项比较健康志愿者和肾损伤患者的研究表明,两者母体药物的Cmax和AUC值具有可比性,而羟安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮的AUC分别增长了2.3倍和2.8倍。另一项比较健康志愿者和中、重度肾损伤患者(GFR 30.9±10.8mL/min)的研究表明,单剂量给予150mg的安非他酮缓释片,重度肾损伤者的药物浓度是健康者的2倍,代谢物羟安非他酮、赤藓糖/苏氨酸氢化安非他酮相似。肾功能减退可能会影响非他酮和主要代谢物的消除。

          性别:一项12例健康男性和12例女性志愿者的单剂量药代动力学研究表明,性别对安非他酮的药代动力学参数没有影响。

          【贮藏】密闭并置于干燥处保存。

          【包装】铝塑包装,7片/板,2板/盒。

          【有效期】36个月。

          【执行标准】YBH02482004

          【批准文号】国药准字H20055847

          【生产企业】

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